Увеличение продолжительности жизни
Ты когда-нибудь уже задумывался(лась) над тем, когда ты собираешься умереть? В 70 лет? В 80? Ты в 100 хочешь? А я вот хочу где-нибудь ближе к тому моменту, когда сам захочу. Причём, мне кажется, что такой момент наступит ещё не скоро :). Мало того, ведь это не фантазия. Всё здорово или, как говорят немцы, "wurstlich" (колбасно, (с), я :). То есть, если ты ещё не просёк(ла), сейчас пойдёт разговор на вечный сабж: как продлить жизнь.
Углубляемся в ДНК: репликация
Кажется, в прошлой теме я посветил абзац тому, как делится ДНК. И, скорее всего, ты поверил(а), что она делится именно за абзац. А вот и нет! В средней нашей клетке процесс репликации (удвоения, синтеза, размножения, копирования двухцепочечной молекулы ДНК) длится аж целых 8 часов или 1/3 суток, или рабочий день :).
Сейчас, детка, тебе придётся напрячься :), так как я буду объяснять сложный процесс удвоения молекулы. Сначала вспомни, что такое комплементарность, нуклеотиды и в каком порядке они образуют водородные связи. А я ещё добавлю одно понятие. Фермент - специфический белок, благодаря химическому и пространственному строению которого процесс реакции между органическими веществами ускоряется в тысячи и миллионы раз.
Теперь отвлекись от понятий и вспомни строение ДНК
А чтобы было проще, посмотри на рисунок пониже. Я его сейчас прокомментирую. Посмотри внимательно на концы молекулы. Верхний конец заканчивается на остатке фосфорной кислоты. Самая верхняя гидроксильная группа (OH) может образовывать связи, отщепляя водород. Этот конец называется 5'-концом. Внизу цепочка оканчивается гидроксильной группой дезоксирибозы (пятиугольник). Эта группа тоже может образовывать ковалентные связи и называется 3'-концом. Эти концы называются по номеру углерода, к которому присоединены. Если не в курсе, то в такого рода формулах углерод (C) не пишется ради экономии места, так как и так понятно, что только через него возможны такого рода связи. Одна чёрточка - одновалентная связь. Две - двухвалентная. Углерод может образовывать до 4-х одновалентных связей. Поэтому, если где-то чёрточек не хватает, это значит, что там присоединён атом водорода (H). Его тоже не рисуют. Кстати, в данном случае на 5'-конце присоединён гуанин, а на 3'-конце - цитозин.
К чему я всё это объяснял про какие-то концы? Тут дело в двух аспектах: 1) концами может называться большее число объектов, чем ты себе, вероятно, представляешь; 2) важно понять, что если цепочка начинается на 5'-конец, то обязательно закончится на 3'-конец и наоборот. Принято записывать цепочку от 5' к 3'-концу: 5'-ГАЦТТАТГЦТТГАЦЦ-3'. Кроме того, у нас-то молекула двухцепочечная, а это значит, что напротив 5'-конца одной цепи обязательно расположен 3'-конец комплементарной и наоборот
Это происходит, потому что иначе в пространстве не смогут образоваться водородные связи, и весь механизм комплементарности полетит уже на тот самый конец :).
Этот сложный процесс деления
Теперь ты полностью готов(а) к усвоению следующих абзацев. Помнишь, я говорил, что такое фермент. Так вот на самом первом этапе деления нужно, исходя из логических соображений, отсоединить одну цепочку от другой. В клетках за это ответственны специальные белки-ферменты. Если бы их не было, ДНК нельзя было бы без опасности для клетки разделить на две цепочки. Но даже если работают белки, этого ещё не достаточно для быстрого синтеза новых молекул. Ведь ДНК очень длинная (до 2-х метров). Поэтому ферменты расплетают её сразу в нескольких тысячах мест. Мы возьмём для примера среднюю часть молекулы. На рисунке показано то, что я тебе уже объяснил.
Когда связи между цепочками разрушились, начинает происходить самое интересное. К каждой из цепей теперь должна присоединиться так называемая "РНК-затравка" (иногда её ещё называют праймером). Напомню, что РНК отличается от ДНК только Урацилом вместо Тимина и лишним атомом кислорода в сахаре. То есть механизм комплементарности теперь выглядит так: дА-рУ, дГ-рЦ, дТ-рА, дЦ-рГ. Сначала разберёмся с той цепочкой, которая расплетается в направлении от 3' к 5' концу
Дело в том, что (по определению, в природе так) присоединятся нуклеотид может только к 3'-концу предыдущего нуклеотида. Мало того, сначала-то у правой цепочки ничего нет. И свободные нуклеотиды не могут просто присоединится к ДНК и объединиться между собой в цепочку. Для их объединения нужен специальный фермент - полимераза. Но это ещё полбеды. Ведь самому первому нуклеотиду не к чему присоединятся ковалентными связями. Поэтому есть ещё такая фишка, как РНК-затравка. Это специальная молекула РНК (уже собранная), которая присоединяется к исходной цепочке ДНК. Теперь к 3'-концу РНК-затравки может присоединится ДНК-нуклеотид, а к нему и остальные. И так, пока места хватит.
А место заканчивается тогда, когда раскрутка и синтез доходит до того места, где раньше присоединилась следующая РНК-затравка. Помнишь, что синтез идёт сразу в нескольких тысячах мест ДНК? Ну вот, поэтому тут возникает проблема. На самом деле, конечно, это только у нас проблема. А там её нет. Потому что тот самый фермент, ДНК-полимераза, обладает многими свойствами. Одним из них является способность разрушать понуклеотидно РНК-затравку, присоединённую к исходной цепочке ДНК. То есть, сначала фермент освобождает место, а потом достраивает копию из ДНК-нуклеотидов. С цепочкой, раскручивающейся от 5' к 3'-концу всё немного сложнее. Дело в том, что сама РНК-затравка занимает достаточно большое место (на
всё упрощено). То есть, сначала надо раскрутить достаточный участок левой цепочки, а потом уже присоединять РНК-затравку. Но и тут нас ждёт облом. Ну, присоединим мы её. А дальше-то всё равно некуда нуклеотиды присобачивать. Ведь они могут присоединяться только к 3'-концу. А он у нас в самом начале раскрутки остался. Поэтому надо ещё больше раксрутить ДНК, чтобы было место, куда ДНК-нуклеотиды присоединять. А поскольку важна скорость синтеза, то РНК-затравки присоединяются часто и в нескольких местах, чтобы сначала не ждать, пока раскрутится один большой участок, а потом его долго синтезировать. Что происходит тогда, когда полимераза упирается в предыдущий фрагмент Оказаки (так называются эти РНК-затравки на левой цепочке), ты уже знаешь. Ну или думаешь, что знаешь :). Полимераза сначала отщепляет РНК-нуклеотид, а на его место ставит ДНК-нуклеотид.
Один момент я ещё до сих пор не рассмотрел. Когда перед полимеразой (на любой из цепочек) остаётся последний РНК-нуклеотид, возникают трудности. Полимераза его удаляет, а вот дальше ей приходится присоединить ДНК-нуклеотид не только к недавно построенной части цепочки, но и к той, что шла за РНК-затравкой. Сначала она делает первый шаг - присоединяет нуклеотид к свежей части цепочки. А потом у неё ничего не получается. И её место занимает другой фермент - лигаза, которая соединяет части цепочки. Таким образом и реплицируется ДНК. По-моему, ничего сложного...
Проблема концевой репликации
Надеюсь, ты понял(а), как происходит удвоение ДНК. Но я-то специально рассказывал про него в некоей средней части молекулы. А на концах всё по-другому. Ну не всё, конечно, но РНК-затравки там явно не помогают. Внимательно посмотри на рисунок. Если синтез идёт направо, то какой у последней РНК-затравки правый конец? Верно, 5'. Значит, так как нуклеотиды могут присоединяться только к 3'-концу, последний нуклеотид присоединиться не в самом конце исходной цепочки, а раньше. А дальше они достраиваться не смогут, так как после удаления РНК-затравки полимеразой им не к чему крепиться. И получается, что копия получилась левая, пиратская :). То есть, при следующем делении половина ДНК продолжит нормально переносить информацию, а половина потеряет некоторую часть
Теперь о бессмертии
Природа придумала, как решить эту проблему. Ведь достаточно записать в конец ДНК достаточный по длине кусок пустой информации (некодирующей ничего), как РНК-затравку можно будет просто удалить, но и заменить на ДНК-нуклеотиды. Достройкой концов цепочки ДНК занимается фермент теломераза. Она работает таким образом, что за свой цикл пристраивает к 3'-концу ДНК последовательность ТТАГГГ. И так много-много раз. В результате, теряется только часть этой, пустой информации, а нужная остаётся
Но природа не позволяет жизнь вечно. Иначе невозможна была бы эволюция. Механизм гибели клеток прост, как никогда, и ты теперь его знаешь. Теломераза достраивает концы ДНК только в половых клетках и в зародышевых стволовых (которые ещё не дифференцированы по тканям). После же того, как клетки в результате развития зародыша образуют ткань, теломераза действовать прекращает. И постепенно нарост теломер (цепочка ТТАГГГ+белки, крепящие хромосому к оболочке ядра) на концы цепочек уменьшается всё больше и больше. Как только он достигает предела, начинает теряться наследственная информация, и ещё через несколько циклов эти изменения ведут к гибели клетки. А гибель отдельных клеток - это ни что иное, как старение организма. И чем дольше живёт организм, тем меньше в нём теломерных концов, тем старее он.
Догадываешься, порочное ты создание, как продлить свою ничтожную жизнь? Точно! Надо всего-то экспрессировать - заставить производиться на ДНК-матрице с помощью клеточных механизмов - теломеразу. А она достраивала бы концы. Клетки были бы неограничены в количестве делений. Фактически, они могли бы жить вечно.
Но тут встаёт другая проблема. Клетка, которая не контролирует своё деление - раковая клетка. Следовательно, теломераза запросто может вызвать рак. И доказано, что если инактивировать теломеразу в раковых клетках, то они вскоре гибнут, и опухоль разрушается сама. Поэтому в настоящее время никто ещё не живёт дольше, чем обычно. А увеличили продолжительность жизни клеток в пробирке учёные только за счёт того, что им некритично было их бесконтрольное размножение. Хотя, конечно, ничто не стоит на месте. Я думаю, что лет через десять некоторые особо богатые перцы (перчинок вроде шибко богатых не наблюдается :) смогут позволить себе пожить на сотню-другую лет подольше.
P.S. Ни в коем случае не стоит думать, что теломераза - единственная причина существования митотических часов. Существует много других факторов, ограничивающих продолжительность жизни. В экспириментах в пробирках жизнь клеток была увеличена не более, чем в два раза.
